Revelando las alteraciones del procesamiento de la acción en el síndrome de Williams

El síndrome de Williams (WS) es un trastorno del desarrollo neurológico caracterizado por dificultades sociales, que pueden derivarse de un procesamiento atípico de la acción (más concretamente, de la simulación/anticipación de cómo van a moverse o reaccionar las otras personas). En este estudio, los investigadores exploran si las personas con WS muestran un procesamiento de la acción deteriorado, según lo indica la supresión mu electroencefalográfica (EEG), un biomarcador del procesamiento de la acción.

Durante el registro del EEG, los participantes realizaron una tarea que requería predecir acciones en condiciones de ambigüedad perceptiva. En una fase de aprendizaje previa, se manipuló la probabilidad de que las acciones coincidieran con las señales contextuales para establecer diferentes grados de asociación: alta informatividad a partir de emparejamientos muy frecuentes o muy raros, e informatividad moderada a partir de emparejamientos intermedios.

Figura: Ejemplo de los ensayos que aprendían los participantes. Por ejemplo, cuando el plato era morado, lo más probable (90% de los casos) es que la persona que coge la manzana se la coma, mientras que lo menos probable sería que le diese la manzana a la otra persona (10% de los casos). Las probabilidades se invertirían cuando la escena se presenta con el plato naranja.

Los resultados mostraron que los participantes con WS y los participantes control (sin trastorno del neurodesarrollo) utilizaron señales contextuales para predecir el desarrollo de la acción/forma (es decir, predijeron mejor qué pasaría en los contextos fáciles de predecir), aunque el rendimiento fue siempre peor para los participantes con WS.

Los datos del EEG revelaron patrones distintos de desincronización relacionada con eventos mu (mu-ERD) entre los grupos. En el grupo control, la mu-ERD varió con la probabilidad de la señal, con una mayor mu-ERD en las pruebas de baja probabilidad frente a las de alta probabilidad. En WS la mu-ERD se atenuó en comparación con HC. En particular, los participantes de WS mostraron una mayor mu-ERD para las acciones de baja probabilidad que para las de alta probabilidad en contextos moderadamente informativos; sin embargo, no se observó modulación en contextos altamente informativos. La atenuación y la modulación contextual distintiva de mu-ERD en WS pueden reflejar anomalías en los mecanismos de percepción-acción, potencialmente relacionadas con una simulación deficiente de las acciones observadas.

En conjunto, los presentes hallazgos sugieren que las personas con WS se enfrentan a retos en el procesamiento de las acciones, como lo demuestra su peor rendimiento en el reconocimiento de acciones en comparación con HC, independientemente de la ambigüedad perceptiva (es decir, tanto en la fase de familiarización como en la de prueba). Una explicación plausible, tal y como proponen Sparaci et al. (Sparaci et al., 2014), es que este déficit puede deberse a un desarrollo atípico de los mecanismos neuronales implicados en la representación de los actos motores observados.

Oldrati, V., Butti, N., Ferrari, E., Piazza, C., Romaniello, R., Gagliardi, C., ... & Urgesi, C. (2025). Unveiling the alterations of action processing and mu rhythm in Williams Syndrome. NeuroImage, 121594.

Artículo accesible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S105381192500597X

Un nuevo modelo en ratones demuestra la relación entre problemas vasculares y déficits conductuales en el síndrome de Williams

El síndrome de Williams es una enfermedad genética heterocigótica compleja. Aunque existen formas atípicas, la mayoría de los pacientes presentan una deleción que afecta a 25 genes, mientras que en una subpoblación considerable se produce una deleción más larga que incluye 27 genes.

Las dos formas más prevalentes del síndrome de Williams incluyen la deleción del gen ELN (el gen de la elastina, y relacionado con la mayoría de problemas vasculares en el síndrome), pero el gen NCF1 solo se ve afectado en la deleción más larga. Esto es interesante, ya que existe un efecto de dosis génica de NCF1 en la manifestación de los síntomas cardiovasculares en pacientes con síndrome de Williams.

Los investigadores de este estudio generaron un nuevo modelo en ratones del síndrome de Williams, el modelo LD [Del(5Ncf1-Fkbp6)], que incluye la deleción del gen NCF1 en el lado telomérico, en contraste con el modelo de ratón CD [Del(5Gtf2i-Fkbp6)] creado anteriormente. El modelo LD reproduce los principales síntomas craneofaciales y neurológicos de los pacientes humanos con síndrome de Williams, incluyendo comportamiento hipersocial, sensibilidad auditiva alterada y un déficit motor leve, así como los déficits vasculares típicos, incluyendo estenosis aórtica supravalvular, rigidez aórtica y tortuosidad. A pesar de la alteración de la función cardíaca, en el modelo LD no se observó patología cardíaca con hipertrofia, a diferencia del modelo CD, lo que sugiere la existencia de interacciones genéticas entre los genes NCF1 y ELN.

A pesar de la ausencia de hipertrofia cardíaca, el modelo LD para el síndrome de Williams mostró una vascularización anómala no solo del corazón, sino también del cerebro. Este hallazgo plantea la posibilidad de que los síntomas neuropsicológicos del síndrome de Williams no solo estén causados por la haploinsuficiencia de genes como GTF2I, GTF2IRD1, LIMK1 y CLIP2, sino también por la del gen o genes implicados en la estructura y función de la vasculatura.

El fenotipo de este nuevo modelo en ratón (LD) era aún más completo que en modelos anteriores, con correlaciones estructura-función evidentes en comportamientos auditivos y motores anómalos similares a los de los pacientes con síndrome de Williams. En conjunto, los hallazgos sugieren que no solo los síntomas cardiovasculares, sino también los neuropsicológicos del síndrome de Williams pueden estar provocados en parte por anomalías vasculares que afectan tanto al corazón como al cerebro.

Figura: Síntomas sensoriales, motores y cognitivos en ratones LD. A) Los ratones LD tenían una corteza insular más pequeña y un lóbulo cerebeloso IV/V expandido. B) Disminución del diámetro de la corteza insular en ratones LD. C) El perímetro (línea punteada negra en A) del lóbulo IV/V del cerebelo era mayor en los ratones LD. D) ABR (prueba de sensibilidad a sonidos) representativo en respuesta a un tono de 80 dB SPL, 12 kHz. Los ratones LD mostraron un ABR anormal a tonos >50 dB SPL. E) Con diámetros de barra intermedios, los ratones LD eran menos capaces de caminar por la barra de equilibrio y tendían a gatear. F) En la escalera Erasmus, los ratones LD tenían un patrón de pasos más variable. Al pisar los peldaños, los ratones LD se encontraban con mayor frecuencia en posición de cintura (es decir, con ambas extremidades delanteras tocando los peldaños). G) Tanto los ratones WT como los LD aprendieron rápidamente a elegir el brazo con un refugio en un laberinto en T.

Figura: C) Los ratones LD tienen un cráneo más compacto, lo que se evidencia en un hueso nasal más corto (flecha). D) Los ratones LD mostraron una mayor sociabilidad en la prueba de las tres cámaras. E) Durante la primera fase de la prueba de tres cámaras, los ratones LD se desplazaron menos que sus hermanos WT. F) Los ratones LD enterraron menos canicas . G) Los ratones LD tuvieron un rendimiento normal en la prueba del alambre colgante.

Bosman, L. W., El Azzouzi, H., Kros, L., Ridwan, Y., van Vliet, N., Dijkhuizen, S., ... & De Zeeuw, C. I. (2025). A Del (5 Ncf1-Fkbp6) mouse model of Williams syndrome shows coronary, aortic, and cerebral vascular abnormalities with behavioral deficits. PNAS nexus, 4(11), pgaf359.

El artículo se puede consultar en: https://academic.oup.com/pnasnexus/article/4/11/pgaf359/8321409?login=false

III Jornada Síndrome de Williams Presente y Futuro

Asistimos a las III Jornadas Síndrome de Williams: Presente y Futuro, organizadas por la Asociación Valenciana de Síndrome de Williams (sábado 22 de noviembre).

El doctor Salvador Climent, neuropediatra y especialista en genética clínica nos habló sobre el programa de seguimiento en SW. Explicó qué cuidados y seguimientos médicos son importantes realizar en las diferentes áreas involucradas en el síndrome. Es muy importante un seguimiento continuado de los pacientes en las diferentes áreas médicas que les afectan. También explicó algunas de las bases genéticas del síndrome.

El doctor Isidoro Cortell, neumólogo infantil, nos habló de la patología respiratoria en el SW y de las recomendaciones anestésicas. Nos contó que las amneas del sueño, cuyo síntoma más frecuente son los ronquidos, tienen una prevalencia del 50% en los pacientes con SW. Es muy importante tratarlas, ya que provocan que el sueño no sea reparador, además de otros problemas respiratorios. Respecto a los riesgos anestésicos expuso que son muy altos en esta población y que deben de ser tratados con mucha atención ya que estos pacientes tienen más riesgo de colapso cardiovascular, además de mayor sensibilidad y reacción más exagerada a los fármacos anestésicos.

La doctora María Damià, neuropsicóloga, nos habló de las alteraciones cognitivas y conductuales en el SW, destacando los problemas de inhibición, los problemas para dirigir la atención y el gran sentido de la musicalidad que poseen. También habló sobre el distintivo desarrollo cerebral en el síndrome.

La doctora Clara Climent, especialista en actividad física y deporte, nos dio diferentes consideraciones a tener en cuenta a la hora de elegir un deporte para ser practicado por una persona con SW. Es importante que no sean deportes que requieran de esfuerzos explosivos que elevan el pulso cardíaco de repente, sino que deben ser deportes que mantengan una frecuencia cardíaca continua, sin grandes picos de subida y bajada. Además, la elección del deporte también dependerá de la motivación de cada uno.